Nature 系列专题：2018 风湿病领域最重要进展年度回顾

眼疾科技领域更为重要形同果年度回顾为我们呈现了在过去的 2018 年中的所获得的更为重要形同果，在这些文章中的，该科技领域的主要专家描述了他们拣选的本年 3-5 项更为重要形同果，简介了它们的临床影响，以及对意味著和未来研究形同果的影响。

该年度回顾在线发表于风湿科技领域法理期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响表征 IF：15.661）上，小编将远方您驻足眼疾科技领域最前沿形同果的精彩内容。

1-腹水的卫生保健和化疗

2018 年，腹水中的风的化疗获得了重大形同果，形同现了一种原先由牙医主导的不战低血液尿素的管理制度方法有，并有证明说明别嘌呤衍生；也意味著比非布司他具来得好的心血管壁安全官能。

更为重要形同果：

以牙医为主导的护理可以改善腹水症状的治果，而且具形同本效益 1

非布司他在腹水和心血管壁哮喘症状中的不宜谨慎适用 2

IL-1β类似；也康纳单抗可以卫生保健腹水中的风而不改变血液尿素水平 3

腹水的管理制度敦促

编号

推荐意见

1

医疗保健人员才可透过医疗保健涉及信息，做好症状普及教育指导

医疗保健人员适用眼疾学会血液尿素敦促顺利进行达标化疗，进而透过有效的腹水管理制度

妥善解决症状对哮喘的立场，并向他们透过有关腹水的本质、或许、关联、严重后果和化疗敦促的信息

2

分析腹水的严重相对和并发症

腹水的严重相对可以通过腹水石的存在或检查和上的侵蚀来分析

对高血压、蔗糖尿病、慢官能肺脏哮喘、心血管壁哮喘、肥胖等共病不宜顺利进行SNP和适当化疗

3

设定血液尿素浓度的最终目标

一般症状 6u2009mg/dl

腹水石腹水、侵蚀官能腹水症状 5 mg/dl

4

开始不战尿素化疗

根据存在的并发症选择不战低尿素化疗和在在化疗的剂量

适用别嘌呤衍生；也作为一线化疗

非布司他化疗同时存在心血管壁哮喘的症状才可要谨慎

确保症状对意味著在开始不战低尿素化疗期间不时发生的腹水中的风有卫生保健措施，有卫生保健腹水中的风的行动计划

5

监测血液尿素和滴定尿素化疗以达到最终目标

每月监测血液尿素，直到达到最终目标

不时的随访症状意味著来得容易无视化疗

确保不战尿素化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白质不战解是 RA 潜在的靶向化疗捷径

依然蛋白质不战解一直是生；也学的最前沿，但在过去的十年中的，我们逐渐认识到蛋白质生；也能量学在调节病菌蛋白质功能特别的更进一步。2018 年的有助于研究形同果已经强调蛋白质不战解是类风湿哮喘的潜在化疗靶点。

如何通过新陈不战解来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿哮喘 (RA) 中的蛋白质不战解调节基质和病菌蛋白质的炎症处理过程，如下左图所示。己蔗糖腺苷 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪氨酸 RA 手部形同纤维蛋白质所发滑膜蛋白质的首当其冲官能。通过甘油复合物 GPR91 吸收的甘油可借内皮蛋白质的血管壁不战解，通过低氧可借表征 1α(HIF1α) 调节血管壁内皮生长表征 (VEGF) 不战解。单核巨噬蛋白质中的灭活脂质衍生物酶腺苷 3β(GSK3β) 随之而来NADH和氧化磷酸化减低，病菌细胞不战解减低，细胞内膜电位减低，细胞内涉及膜的转变形同。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要形同果：

形同纤维蛋白质所发滑膜蛋白质激NADH，解读大量己蔗糖腺苷 2 (hexokinase 2, HK2)，酪氨酸其首当其冲表型；阻断 HK2 是一种原先化疗意左图 1

通过甘油复合物 GPR91 摄取的甘油可借内皮蛋白质的血管壁不战解表型，通过低氧可借表征 1α酪氨酸血管壁内皮生长表征黏液，随之而来移往、首当其冲和血管壁转化形同减低 2

在类风湿官能哮喘和冠状动脉哮喘中的，脂质衍生物酶腺苷 3β捷径酪氨酸依赖于内质网到细胞内转运钙，巨噬蛋白质的不战解活动减低 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊有助于中的病原体一组的主导作用

系统官能红斑官能哮喘（SLE）是多器官自身病菌哮喘的充分体现，它是由宿主威慑捷径的过份酪氨酸和对最基本的一个人当今世界的病菌标记造形同。在 2018 年，小肠病菌和候选病菌的失调扩展沦为 SLE 确诊有助于中的最最前沿的更为重要形同果。

更为重要形同果：

在官能哮喘易感豚鼠和系统官能红斑官能哮喘 (SLE) 症状亚群中的，病菌从小肠转移到肝脏，意味著涡轮干扰素涉及基因的解读和自身突变的导致 1

对核蔗糖体 Ro60 的完整病原体共栖同源；也顺利进行病菌启动，可使易感有机体导致认知自身病菌和哮喘涉及的自身病菌 2

与干燥综合征症状相似，SLE 症状小肠菌群多所发官能一般来说；比起，这两一组症状的气管菌群分形同有很大差异 3

下面是意味著造形同 SLE 确诊的致病生；也有助于示意左图：在健康群体中的，小肠外围仅存，由多种种群分形同的小肠菌群处于宏观状态。发生显著的系统官能红斑官能哮喘 (SLE) 意味著与小肠菌群多所发官能一般来说和小肠外围受损有关，从而随之而来许多不同的菌群涉及的病菌失调。病原体转移到引流病变和肝脏可随之而来芳基乙烷复合物 (AhR) 系统的抑制、I 型干扰素 (IFN) 涉及基因的解读减低以及自身突变的导致。最初小肠定植转变形同 B 蛋白质努，并且来得容易病原体群种群的平衡和对涉及自身病菌确诊机理的人类自身抗原的病原体直向同源；也的敏感官能。暴露于病原体直系同源；也可以引来自身突变（例如核蔗糖核蛋白 Ro60）的导致。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进占天然 Wnt 类似；也来可用性化疗

Wnt 路径传导捷径是迄今为止应用于骨质疏松症的衍生物不战解疗法的最终目标。2018 年的研究形同果揭示了来得多关于内源官能控制 Wnt 涉及路径传导的信息，之外天然 Wnt 消除有助于和原先衍生物不战解路径通道，可以用来克服意味著化疗导致的更为重要时刻。

更为重要形同果：

内源官能 Wnt 类似；也在骨中的的调高，这意味著是抗硬化蛋白疗法的衍生物不战解主导作用的和平台期或许，也意味著是抗 Dickkopf 涉及蛋白 1 疗法的有限功效的或许 1-2

Wnt1 路径通道意味著是一种原先脂蛋白复合物涉及蛋白 5 (LRP5) 独立的衍生物不战解捷径 3

以前认为角质层氮衍生；也-1-含氮是偶联表征，从前意味著是抗吸收化疗的靶点 4

针对经典之作 Wnt 路径传导的疗法导致的更为重要时刻有很多：针对脂蛋白复合物涉及蛋白 5 (LRP5) 酪氨酸的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的抗硬化剂化疗的初始剂量虽然是衍生物不战解的，须要引来天然 Wnt 类似；也的调高，并在后续相同剂量的化疗中的被微小。随着短时间的推移，这种调高消除了化疗的衍生物不战解主导作用，随之而来「化疗和平台」。2018 年具体了还之外 Wnt 路径转导和角质层氮衍生；也-1-含氮路径捷径在内的衍生物（或半衍生物）路径捷径。这些捷径有否受到天然 Wnt 类似；也调高的限制尚不吻合。进占 Wnt 类似；也调高的其他方法有是阻断多种类似；也或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖官能 JAK 类似；也时代的要到

Janus 腺苷（JAK）类似；也（jakinibs）通过大量蛋白质表征靶向河段路径传导，可有效化疗自身病菌官能哮喘和风湿官能哮喘。从前已经研发形同原先 JAK 类似；也，可以依赖官能消除有机体 JAK 蛋白质捷径，拥有来得窄蛋白质表征谱，但这些类似；也与现有药；也来得如何？

更为重要形同果：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖官能类似；也，在银屑病哮喘的化疗中的显著，且没有意想不到的安全官能问题 1

非甾体类抗炎药无效的强直官能脊柱炎症状采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明依赖官能 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的有效官能 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

出版人： 高薇