Nature 系列栏目：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病各个领域决定持续性实质持续性年度详述为我们呈现了在只不过的 2018 年之前所取得的决定持续性实质持续性，在这些社论之前，该各个领域的主要专家描述了他们挑选出的本年度 3-5 项决定持续性实质持续性，概述了它们的医学负面影响，以及对当前和未来研究工作的负面影响。

该年度详述在线发表于风湿各个领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（负面影响因子 IF：15.661）上，小编将放您领略风湿病各个领域基础性实质持续性的精彩内容。

1-病症的防止和病人

2018 年，病症猝死的病人取得了重大实质持续性，出现了一种新的由护士为首的降低胰岛素排泄的管理原理，并有证据表明别嘌呤醛不太可能比非布司他具有较好的心腹腔安全持续性。

决定持续性实质持续性：

以护士为为首的护理可以更佳病症症状的治果，而且具有已成本品质 1

非布司他在病症和心腹腔癌症症状之前不宜轻率可用 2

IL-1β口服康纳单抑止可以防止病症猝死而不扭曲胰岛素排泄高度 3

病症的管理建议

编号

力荐意见

1

医护人员只需共享医护之外接收者，作好症状教育工作

医护人员可用风湿病学会胰岛素排泄建议进行达标病人，进而共享有效的病症管理

解决症状对癌症的论点，并向他们共享有关病症的持续性质、原因、关联、后果和病人建议书的接收者

2

评核病症的严重程度和并发症

病症的严重程度可以通过病症盆的假定或外科上的侵蚀来评核

对高血压、麦芽糖尿病、慢持续性甲状腺癌症、心腹腔癌症、肥胖等共病不宜进行乳癌和适当病人

3

设定胰岛素排泄ppm的远距离

一般症状 6u2009mg/dl

病症盆病症、侵蚀持续性病症症状 5 mg/dl

4

开始降排泄病人

根据假定的并发症可选择降低排泄病人和是从病人的mg

可用别嘌呤醛作为一线病人

非布司他病人同时假定心腹腔癌症的症状只需要轻率

确保症状对不太可能在开始降低排泄病人期间频密发生的病症猝死有防止措施，有防止病症猝死的行动计划

5

监测胰岛素排泄和硫酸铜排泄病人以达到远距离

每月监测胰岛素排泄，直到达到远距离

频密的随访症状不太可能更容易坚决病人

确保降排泄病人必要

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核新陈代谢是 RA 潜在的小分子病人捷径

长期以来细胞核新陈代谢一直是生一物学的基础性，但在只不过的十年之前，我们慢慢坚信细胞核生一物能量学在可调免疫细胞核功能特别的重要持续性。2018 年的程序研究工作已经忽视细胞核新陈代谢是类风湿哮喘的潜在病人靶点。

如何通过新陈新陈代谢来调控呼吸道的呢？下面我们来看类风湿哮喘 (RA) 之前细胞核新陈代谢可调组分和免疫细胞核的呼吸道过程，如下图附注。己麦芽糖激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 激活 RA 肌肉已成纤维细胞核由此可知滑细胞核膜细胞核的侵袭持续性。通过甘油肽 GPR91 吸收的甘油正向游离的腹腔生已成，通过低氧正向因子 1α(HIF1α) 可调腹腔自体生长因子 (VEGF) 生已成。单核巨噬细胞核之前灭活麦芽糖原合已成酶激酶 3β(GSK3β) 造成了丙酮酸和氧化磷酸化减小，活持续性氧生已成减小，线粒体细胞核膜电位减小，线粒体之外细胞核膜的形已成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定持续性实质持续性：

已成纤维细胞核由此可知滑细胞核膜细胞核超丙酮酸，解读大量己麦芽糖激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，激活其侵袭表观；阻断 HK2 是一种新的病人策略 1

通过甘油肽 GPR91 消化的甘油正向游离的腹腔生已成表观，通过低氧正向因子 1α激活腹腔自体生长因子新陈代谢，造成了迁往、侵袭和腹腔萌发减小 2

在类风湿持续性哮喘和冠状动脉癌症之前，麦芽糖原合已成酶激酶 3β捷径激活依赖于内质网到线粒体转运磷，巨噬细胞核的新陈代谢社交活动减小 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 患病程序之前微生一物组的抑制作用

系统持续性溶血持续性（SLE）是多器官胃溃疡癌症的突显，它是由体内布署捷径的可能会活化和对最基本的生命组已成部分的免疫识别引起。在 2018 年，胃免疫和候选致病的失调扩张已成为 SLE 患病程序之前技术创新的决定持续性实质持续性。

决定持续性实质持续性：

在狼疮易感果蝇和系统持续性溶血持续性 (SLE) 症状亚群集之前，致病从小肠转移到肝脏，不太可能液压细胞因子之外基因的解读和自身抑止体的产生 1

对核麦芽糖体 Ro60 的完整细菌共栖共同点一物进行免疫启动，可使易感有机体产生生理胃溃疡和癌症之外的胃溃疡 2

与湿润综合征症状相似，SLE 症状胃菌类集多由此可知持续性一般而言；相对来说，这4组症状的口腔菌类集组已成有很大差异 3

下面是不太可能引起 SLE 患病的致病生一物程序示意图：在健康人群集之前，胃战略要地完好，由多种类群组已成的胃菌类集处于动态平衡状态。发生明显的系统持续性溶血持续性 (SLE) 不太可能与胃菌类集多由此可知持续性一般而言和胃战略要地受损有关，从而造成了许多不同的菌类集之外的免疫失调。细菌转移到引流淋巴结和肝脏可造成了芳基烃肽 (AhR) 系统的激活、I 型细胞因子 (IFN) 之外基因的解读减小以及自身抑止体的产生。更早胃定植形已成 B 细胞核库，并且更容易微生一物群集类群的平衡和对涉及胃溃疡患病机理的人类自身抑止原的细菌直向共同点一物的敏感持续性。暴露于细菌直系共同点一物可以引发自身抑止体（例如核麦芽糖核肽 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进逼天然 Wnt 口服来最佳化病人

Wnt 回波传导捷径是目前用于骨质疏松症的合已成新陈代谢治疗法的远距离。2018 年的研究工作阐明了更多关于内源持续性控制 Wnt 之外回波传导的接收者，包括天然 Wnt 抑制程序和新的合已成新陈代谢回波自营，可以用来解决问题当前病人放来的挑战。

决定持续性实质持续性：

内源持续性 Wnt 口服在骨之前的回落，这不太可能是抑止硬化肽治疗法的合已成新陈代谢抑制作用的模拟器期原因，也不太可能是抑止 Dickkopf 之外肽 1 治疗法的有限功用的原因 1-2

Wnt1 回波自营不太可能是一种新的低密度脂肽肽之外肽 5 (LRP5) 独立的合已成新陈代谢捷径 3

现在认为鞘氧醛-1-磷酸酯是偶联因子，今天不太可能是抑止吸收病人的靶点 4

针对精华 Wnt 回波传导的治疗法放来的挑战有很多：针对低密度脂肽肽之外肽 5 (LRP5) 激活的 Wnt 回波转导 (Wnt/LRP5 回波转导) 的抑止硬化剂病人的初始mg虽然是合已成新陈代谢的，但会引发天然 Wnt 口服的回落，并在后续相同mg的病人之前被放大。随着星期的推移，这种回落抑制了病人的合已成新陈代谢抑制作用，造成了「病人模拟器」。2018 年确定了都有 Wnt 回波转导和鞘氧醛-1-磷酸酯回波捷径在内的合已成（或半合已成）回波捷径。这些捷径究竟受到天然 Wnt 口服回落的限制尚不清楚。进逼 Wnt 口服回落的其他原理是阻断多种口服或引入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-可选择持续性 JAK 口服时期的到来

Janus 激酶（JAK）口服（jakinibs）通过大量细胞核因子小分子河段回波传导，可有效病人胃溃疡持续性癌症和风湿持续性癌症。今天已经研发出新的 JAK 口服，可以可选择持续性抑制有机体 JAK 细胞核捷径，拥有更窄细胞核因子著者，但这些口服与整体口服相比如何？

决定持续性实质持续性：

Filgotinib 是一种 JAK1 可选择持续性口服，在银屑病哮喘的病人之前显著，且没有一连串的安全持续性问题 1

非甾体类抑止炎药无效的强直持续性脊柱炎症状采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期医学试验证明可选择持续性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的有效持续性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇